Начальник научно-исследовательского отдела ФГУП «Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины» ФМБА России Дмитрий Дубинкин

           В последние годы государство акцентировало свои позиции на распространение и развитие методов ядерной медицины в нашей стране, что выражается в реконструкции имеющихся и строительстве новых объектов, увеличении финансирования научных разработок,проявлении большего внимания к данному направлению при разработке государственных программ в области здравоохранения.  Значительные ресурсы направляются на распространение учреждений позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на территории России.

       До недавнего времени, вплоть до 2009 г., в стране функционировало только 4 ПЭТ-центра и 3 отделения ПЭТ диагностики. На сегодняшний момент, в рамках реализации государственных программ или частно-государственного партнёрства всего в стране установлено, ведутся проектно-строительные работы или определено финансирование на создание более  40 учреждений ПЭТ, из которых функционируют 7 ПЭТ-центров и 4 отделения ПЭТ. Представленная на рисунке динамика увеличения числа ПЭТ-томографов с 1990 по 2012 год даёт наглядное представление о том, что интерес к технологиям ПЭТ растет в РФ с удивительной интенсивностью. Томографы на графике разделены на группы: запущенные –проводятся клинические исследования; в запуске - осуществляются монтажные или пуско-наладочные работы; в простое –сданы в эксплуатацию, но исследования не проводятся; запланированные - принято административное решение на приобретение.

Динамика увеличения ПЭТ томографов на территории РФ

При рассмотрении графика заметна тенденция роста количества оборудования, находящегося в простое или в стадии длительного запуска относительно уже запущенного.  Существует множество причин, по которым происходит вышеописанная ситуация. Это высокая стоимость оборудования, относительно неразвитый рынок данного оборудования в нашей стране, отсутствие отработанных процессов по вводу таких объектов в эксплуатацию, критическая ситуация с нехваткой квалифицированного персонала и многое другое. Наиболее сложной проблемой запуска и дальнейшей эксплуатации учреждения ПЭТ являются нормативные требования, предъявляемые к таким объектам. ПЭТ-центры представляют собой учреждения, в которых осуществляется эксплуатация как открытых так и закрытых источников ионизирующего излучения и устройств, генерирующих ионизирующее излучение. В соответствии со ст.3 Федерального закона от 21.11.1995 N 170-ФЗ "Об использовании атомной энергии" данные объекты являются радиационным источником (РИ), а вид деятельности по использованию РИ, включая проектирование и строительство подлежит лицензированию и регламентирован № 170-ФЗ от 21.11 1995г., № 3-ФЗ от 09.01.1996 г., № 52-ФЗ от 30.03.1999г., ОСПОРБ-99/2010, Постановлениями Правительства РФ № 865 от 14.07.199 г. и № 107 от 25.02 2004г. Помимо требований радиационной безопасности вид деятельности данных объектов должен соответствовать  № 94-ФЗ от 21.07.2005г. «О размещении заказов на поставки товаров, выполнение работ, оказание услуг для государственных и муниципальных нужд», № 99-ФЗ от 04.05.2011г. «О лицензировании отдельных видов деятельности», №61-ФЗ от 12.04.2010г.  «Об обращении лекарственных средств» и других.

     Огромные трудности, с которыми приходится сталкиваться как руководителям эксплуатирующих организаций, так и проектировщикам, строителям и поставщикам оборудования связаны с несогласованностью нормативно-правовых документов, отсутствием необходимых подзаконных актов и специализированной документации,определяющей деятельность ПЭТ-центров. Ситуация усугубляется ещё тем, что по указанным причинам существует расхождение мнений в трактовке законодательства  работающих в области ПЭТ ведущих специалистов. По сути, каждое учреждение выбирает свой путь, как выжить в существующем нормативно-правовом поле.

Нормативная документация организации ПЭТ исследований 

     На сегодняшний день в Российском законодательстве нет ни одного нормативного документа специализированно характеризующего деятельность учреждений ПЭТ. Существующие Методические указания 2.6.1.1892-04 "Гигиенические требования по обеспечению радиационной безопасности при проведении радионуклидной диагностики с помощью радиофармпрепаратов" носят исключительно рекомендательный характер и не в полной мере учитывают всего многообразия ПЭТ технологий.

    В процессе проектирования приходится учитывать требования порядка тридцати действующих в РФ нормативных документов, и это только при подготовке раздела «Технологические решения» проектно-сметной документации. Выше упомянутые  МУ 2.6.1.1892-04 имеют множество указаний, дословное подчинение которым делает невозможным реализацию технологических решений в проектах ПЭТ-центров. Тем не менее, несмотря на то, что МУ имеют рекомендательный характер, и по своей сути относятся только к вопросам радиационной безопасности  для специалистов ФАУ, Главгосэкспертиза России, ввиду отсутствия альтернативы,  данный документ представляет как один из основополагающих нормативов. В настоящее время ведутся работы по корректировке текста данного документа с учётом опыта проектирования новых ПЭТ-центров и действующей нормативной документации, который будет иметь название «Гигиенические требования по обеспечению радиационной безопасности при проведении позитронной эмиссионной томографии». Документ будет зарегистрирован в Минюсте РФ, что потребует обязательного подчинения изложенным требованиям. Скорейшая доработка и утверждение документа представляется весьма актуальной для реализации поставленной правительством РФ задачи создания сети ПЭТ-центров в стране.

Лицензирование деятельности ПЭТ-центра

Основными документами, разрешающими  функционирование учреждений ПЭТ, являются лицензии на определенные виды деятельности. Согласно N 99-ФЗ от 04.05.2011г. в ПЭТ-центре проводятся работы, для которых требуется получение минимум 3-х лицензий. При комплексном рассмотрении указанной выше нормативной документации деятельность различных типов ПЭТ учреждений в совокупности требует наличия семи различных лицензий. Получение каждой лицензии длительная и сложная задача, так как во всех видах лицензируемой деятельности в ПЭТ есть особенности, не учтенные в процессе получения лицензий.

Требования по наличию определённого пакета лицензий определяется особенностями функционирования учреждения. Например, если предприятие занимается только изготовлением препаратов для собственных нужд, то вполне логично применение  лицензии Росздравнадзора, на право фармацевтической деятельности. Если же реализуются продажи РФП в сторонние организации, то это уже производство, и деятельность в данном направлении регламентируется Минпромторгом РФ, то есть требуется лицензия на осуществление деятельности по производству лекарственных средств.

Особого рассмотрения требуют изложенная в №61-ФЗ РФ от 12.04.2010г. «Об обращении лекарственных средств» трактовка вопросов изготовления или производства препаратов в применении к ПЭТ-центрам.

Изготовление ПЭТ радиофармпрепаратов

В пп.5 п.5 статьи 13 № 61-ФЗ имеется указание на отсутствие необходимости регистрации радиофармацевтических препаратов, изготовленных непосредственно в медицинских организациях в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти (порядок не распространяется на препараты, производимые с целью поставки в сторонние организации). С одной стороны, это значительное упрощение для функционирования ПЭТ-центров, с другой подчинение порядку требует соблюдения других пунктов данного закона. Так, например, согласно п.33 ст. 4 изготовление лекарственных средств является фармацевтической деятельностью, а требования, изложенные в ст. 52 № 61-ФЗ и приложении к постановлению Правительства РФ  №1081 от 22.12.2011г., указывают на необходимость наличия соответствующей лицензии.

   Следует отметить, что проект данного порядка, подготовленный специалистами ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России при участии представителей всех действующих Российских ПЭТ- центров, в котором содержатся систематизированные сведения необходимые для выпуска РФП до настоящего времени не утверждён.

Производство ПЭТ радиофампрепаратов и правила GMP

По своей сути производство ПЭТ РФП является мелкосерийным, с ограниченным  числом фасовок и малым сроком годности препаратов. Не смотря на это, к ПЭТ-центру предъявляются требования аналогичные фармацевтическим предприятиям, серия продукции которых может исчисляться тоннами. К наиболее «критичным» требованиям при производстве ПЭТ РФП относятся: необходимость соблюдения правил организации производства и контроля качества лекарственных средств (п.1 ст. 45 № 61-ФЗ); обязательная государственная регистрация  РФП с соблюдением всех процедур (п.4 и 5 ст. 45 и п.1 ст. 13 № 61-ФЗ); получение лицензии Минпромторга РФ, дающей право на осуществление деятельности по производству лекарственных средств.

Что касается Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств, то  документ, с таким названием, за все время существования № 61-ФЗ так и не был утвержден Правительством РФ. На сегодняшний день существует не менее 3-х версий проектов данных правил и все версии отличны друг от друга. Кроме того в настоящее время неизвестно, кто выдает сертификат соответствия GMP, каков порядок его получения  и какой должна быть его форма? Пути решения указанных проблем предложены в представленном на сайте Минпромторга РФ проекте постановления Правительства РФ от 06.10.2011 «Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств». Однако в настоящее время это постановление Правительства находится на стадии проекта.

Предполагается, что конечный вариант правил будет идентичен правилам Европейского Союза ЕС Guideto Good Manufacturing Practicefor Medicinal Products(GMP), применение которых в полной мере в ПЭТ радиофармацевтике весьма проблематично из-за технологических особенностей получения РФП для  ПЭТ. Именно поэтому в Европейском союзе и США для ПЭТ-центров существуют документы поясняющие применение правил GMPдля производителей радиофармпрепаратов (в Европе – «Guidance on current good radiopharmacy practice (cGRPP) for the small-scale preparation of radiopharmaceuticals», в США – «Current Good Manufacturing Practicefor Positron Emission Tomography Drugs» FDA Doc.No. 2004N–0439). В России же разработке и общественному обсуждению подобных правил не придаётся достаточно внимания. Например, требующий квалифицированной доработки по гармонизации «Национальный стандарт РФ (ГОСТ РФ, проект, первая редакция)», «Радиофармацевтические препараты. Руководство по современной надлежащей радиофармацевтической практике (сGRPP) для маломасштабного производства» мог бы служить подходящим руководством по выпуску РФП, в особенности во вновь открываемых ПЭТ- центрах.

Регистрация ПЭТ радиофармпрепаратов

Основные сложности в регистрации РФП заключаются в необходимости привлечения огромных финансовых, временных и административных ресурсов, которыми администрация ПЭТ-центров не обладает. Помимо этого, для ПЭТ радиофармпрепаратов имеются свои,не учтенные Российским законодательством особенности прохождения стадий регистрации, которые появляются при прохождении доклинических и клинических испытаний и экспертизы качества лекарственных средств.

В некоторой степени облегчение данной ситуации содержится в статье 14 п. 2(1) № 61-ФЗ, где указано, что клинические исследования не требуются для ЛС, разрешенных для применения в РФ более 20 лет. Под действие статьи закона в ближайшее время будет  попадать только наиболее широко используемый на практике препарат ¹⁸F-фтордезоксиглюкоза.

Доклинические испытания

Согласно требованиям закона № 61-ФЗ доклинические исследования лекарственных средств должны проводиться в соответствии с правилами лабораторной практики, которые утверждены приказом Минздравсоцразвития РФ № 708н от 23.08.2010 г. В приложении к приказу (часть 3, п.23) указано обязательное наличие вивария. Данное требование касательно препаратов для ПЭТ представляется нецелесообразным. По причине малого периода полураспада применяемых в ПЭТ изотопов доклинические испытания на функциональную пригодность длятся несколько часов. Поэтому за рубежом  подопытных животных с различными индуцированными патологиями доставляютв ПЭТ-центры только на время проведения экспериментов, для чего достаточно оборудовать комнату временного содержания животных.

Для проведения исследования функциональной пригодности (биоэквивалентности) РФП в мировой практике помимо определения биораспределения методом ex-vivoуже более десяти лет используются специализированные ПЭТ/КТ (а в последние годы и ПЭТ/КТ/МРТ) мини-сканеры для  животных. Эти сканнеры имеют очень высокое пространственное разрешение (менее 1 мм) и позволяют получать информацию о накоплении РФП in-vivo, на совершенно другом уровне. В России сегодня в эксплуатации нет ни одного ПЭТ сканнера для животных. В проекте недавно разработанном в ФМБЦ им.А.И.Бурназяна ФМБА России, при широком обсуждении ведущими специалистами действующих ПЭТ-центров, Методических указаний(МУ) по доклиническому изучению радиофармацевтических препаратов для ПЭТ, рекомендовано использование ПЭТ-сканеров для малых животных. Приобретение таких установок для исследовательских ПЭТ-центров крайне необходимо на сегодняшнем этапе развития и внедрения ПЭТ технологии в стране.

Что касается испытаний на безопасность (токсичность) препаратов, то проводить их необходимо  в  сертифицированных центрах, куда поставляются  образцы РФП после распада радиоактивного изотопа. Для упрощения проведения доклинических испытаний воспроизведенных РФП, в проекте вышеупомянутых МУ предложено ограничить объем доклинических испытаний только исследованиями безопасности. Разработка новых оригинальных РФП, несомненно, требует проведения доклинических испытаний в полном объеме.

   Остается только надеяться, что методические указания будут утверждены в ближайшее время.

Предложения по решению обозначенных проблем

Описанный перечень проблем ПЭТ учреждений далеко не исчерпывающий. Существует большое количество нормативных, медико-социальных, технологических и организационных проблем, которые не вписываются в рамки одной статьи и которые необходимо решать как на государственном уровне, так и организациям, занимающимся ПЭТ диагностикой. Решение обозначенных вопросов представляет собой комплексную задачу,которая не решается одним днём. В качестве первых шагов на этом нелёгком пути могут быть предложены следующие действия:

-  утвердить «Порядок изготовления радиофармацевтических лекарственных препаратов непосредственно в медицинских организациях» разработанный в соответствии с пп.5 п.5 ст. 13 № 61-ФЗ;

- утвердить «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» (GMP) в соответствии с п.1 ст. 45 № 61-ФЗ и определить государственный орган, ответственный за сертификацию и надзор за соблюдением этих правил;

- доработать и утвердить ГОСТ Р«Радиофармацевтические препараты. Руководство по современной надлежащей радиофармацевтической практике (сGRPP) для маломасштабного производства»

- утвердить разработанные «Методические указания по проведению доклинических испытаний радиофармацевтических препаратов для ПЭТ».

      Для продвижения этих и других вопросов, связанных с обеспечением нормативно-правовой базы для функционирования радиологических учреждений целесообразно создать межведомственный координационный совет, в состав которого должны быть включены ведущие специалисты в области ядерной медицины.

Для решения проблем, связанных с обеспечением нормативно-правовой базы  функционирования радиологических учреждений целесообразно создать межведомственный координационный совет, в состав которого должны быть включены ведущие специалисты в области ядерной медицины.

123098, Москва, ул. Живописная, дом 46

Телефон/факс:  (499) 196- 01- 00

E-mail: info@fcpr.ru

www.fcpr.ru