Заведующий лаборатории фотоактивных супрамолекулярных системИНЭОС РАН, д.х.н. профессор Ольга Федорова

 

Инженер-исследователь лаборатории фотоактивных супрамолекулярных систем ИНЭОС РАН Анастасия Зубенко

 

Научный сотрудник лаборатории фотоактивных супрамолекулярных систем ИНЭОС РАН, к.х.н. Максим Ощепков

 

Ведущий научный сотрудник лаборатории фотоактивных супрамолекулярных систем ИНЭОС РАН, д.х.н. Юрий Федоров

 

Инженер-исследователь кафедры радиохимии химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова Байрат Егорова

 

Заведующий кафедры радиохимии химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова, д.х.н. Степан Калмыков

 

 

В настоящей публикации мы представляем лабораторию фотоактивных супрамолекулярных систем (ЛФСМС) ИНЭОС РАН, работающую в области синтеза и исследования органических рецепторов на основе краун-соединений. Ранее в лаборатории был впервые разработан синтез краун-соединений с различным сочетанием O, N, S – гетероатомов. Была установлена высокая селективность ряда полученных комплексонов по отношению к определенным типам катионов металлов. В лаборатории разработаны фотоуправляемые комплексоны, флуоресцентные сенсоры на катионы металлов. На данную тему сотрудниками лаборатории публиковано более 200 статей и 10 монографий в российских и зарубежных журналах, на разработанные оптические и электрохимические сенсоры получено 5 патентов в России и Европе. В настоящее время в лаборатории разрабатываются комплексоны на основе азакраун-соединений, которые демонстрируют высокие константы комплексообразования с катионами тяжелых металлов, и совместно с кафедрой радиохимии химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова осуществляются получение и исследование хелаторов для радионуклидов.

 

Для решения задач по созданию радиофармпрепаратов, обеспечивающих диагностическое и терапевтическое действие радионуклидов, важную роль играют химические соединения, способные удерживать радиоактивные изотопы в связанном виде. В частности, важной задачей является создание бифункциональных соединений, демонстрирующих свойства хелатора для радионуклида и имеющих функциональную группу для ковалентного связывания с биологическими молекулами. Основными требованиями к таким молекулам являются высокие константы комплексообразования с катионами металлов, быстрая кинетика образования комплекса, а также наличие функциональной группы, которая бы обеспечивала протекание реакции с биологическими молекулами в мягких условиях.

 

К хорошо разработанным системам для связывания катионных форм радионуклидов относятся циклические полиаминополикарбоксилаты: ДОТА и аналоги. Наличие карбоксильных аминогрупп, а также изотиоцианатной или малеимидной групп обеспечивает ковалентную пришивку к биологической молекуле. Такого рода комплексоны хорошо координируют иттрий, индий, актиний, астат. Меркаптоацетилглицин как бифункциональный хелатор используется в медицине для введения в состав биологических молекул и использования в качестве диагностического и терапевтического агента. Наиболее прочные комплексы этого хелатора известны при связывании технеция и рения. Бифункциональный хелатор этилдиметиламинопропилкарбодиимид, продемонстрировавший подходящие характеристики для ковалентного связывания с биологическими молекулами, эффективно координирует лантаноиды.

В связи с развитием технологий выделения радиоактивных соединений, а также развитием новых методов и инструментов использования радиоактивных металлов в медицине, актуальной проблемой становится развитие базы хелаторов. Хотя изучение литературы показывает, что ведется постоянный поиск аналогов ДОТы, однако выбор доступных и эффективных хелаторов остается достаточно ограниченным. Хелаторы должны обеспечивать термодинамическую стабильность комплексов, их кинетическую инертность. Введение хелаторов в состав биомолекул не должно влиять на их функциональность. При использовании в диагностике важно, чтобы характеристики металла не изменялись существенно при комплексообразовании. Таким образом, высокие требования к лигандам приводят к тому, что только ограниченный их круг используется в настоящее время. Следовательно, важны разработки в этом направлении.

 

В наших исследованиях мы развиваем стратегию получения хелаторов, аналогов ДОТы, но имеющих в своем составе жесткие арильные или гетероарильные фрагменты (рис. 1). Большинство известных к настоящему времени комплексонов характеризуется полидентатностью и гибкостью цепи, связывающей донорные комплексообразующие центры, поэтому прочность образуемых комплексов высока, но сравнительно низка селективность комплексообразования. Повышение селективности достигается введением жестких фрагментов в состав макроцикла, что обеспечивает жесткость структуры, а также значительно ускоряет процесс комплексообразования.

 

Предлагаемые нами структуры имеют ряд преимуществ, таких как возможность варьирования размера полости, количества и типа дополнительных хелатирующих заместителей и введение функциональных групп для ковалентного связывания с биомолекулой (рис. 1).

 

Рисунок 1. Структуры хелаторов

 

Как известно, алифатические краун-соединения имеют скрученную конформацию за счет образования внутримолекулярных водородных связей между гетероатомами и атомами водорода, а также из-за взаимного отталкивания неподеленных элетронных пар гетероатомов. Наличие дикарбамидопиридинового фрагмента обеспечивает структурную жесткость молекулы, вследствие чего молекула имеет раскрытую полость. Такая предорганизация макроцикла благоприятно влияет на процесс комплексообразования с катионами металлов, поскольку отсутствуют дополнительные затраты энергии на конформационное перестроение цикла. Как показали данные РСА, представленные на рис. 2, бензо- и пиридинкраун-эфиры имеют плоское, предорганизованное к комплексообразованию строение. Более того, в свободном азакраун-эфире с дополнительными карбоксильными группами хелатирующие группы расположены над и под полостью макроцикла, что удобно для осуществления координации с катионами.

 

 

Рисунок 2. Структуры хелаторов с фрагментами амида и комплекса с катионом меди (II)

 

Макроциклические комплексоны в силу своей мультидентатности, а в большинстве случаев и конфигурационной гибкости, способны очень легко приспосабливаться к геометрическим требованиям катионов. Это обеспечивает высокие значения констант комплексообразования. Введение жестких фрагментов, как правило, имеет негативный эффект – снижение устойчивости образующихся комплексов. Как видно из рис. 2, в случае катионов меди даже введение фрагментов пиридина – потенциального координирующего центра – не препятствует значительному снижению констант комплексообразования. Данные рентгеноструктурного анализа (рис. 2) показывают, что азакраун-эфир, содержащий в качестве дополнительных хелатирующих групп пиридиниевые фрагменты, образует комплексы с катионами меди, в которых принимают участие пиридиниевые заместители в макроцикле. Пиридин же в составе макроцикла в координации с катионами не участвует. Это означает, что катион металла не располагается внутри макроцикла, что приводит к тому, что макроциклическое связывание катиона не реализуется. Наблюдаемый эффект объясняет природу относительно невысоких констант комплексообразования.

 

Одним из перспективных путей целенаправленного конструирования молекулы комплексона является включение в нее в качестве основного комплексообразующего фрагмента карбоновой кислоты, аминоалкилфосфоновой группировки, реже метиленпиридина. Специфичность хелата, содержащего фосфоновую группировку, определяется, прежде всего, ее стереохимией, отличающейся от стереохимии карбоксильной группы. Фосфонат-ион почти тетраэдричен (искаженный тетраэдр) с осью симметрии третьего порядка. Карбоксилат-ион – плоский с плоскостью симметрии. Различны валентные углы и длина связей. π-Связывание между атомами кислорода и фосфора значительно слабее, чем между атомами кислорода и углерода в карбоксильной группе. Поляризуемость Ρ–О-связей в фосфорильной группе больше поляризуемости С–О-связи в карбоксильной группе. Поэтому, с одной стороны, в фосфоновых соединениях большую роль играет индуктивный эффект, а с другой – им присуща большая нуклеофильность фосфоновой группировки. Стереохимия таких комплексонов при наличии потенциально способных к координации двух гидроксильных групп фосфоновой группировки позволила априори предположить возрастание прочности их хелатов за счет возможного образования дополнительных циклов и ожидать проявления селективности к катионам с увеличенной координационной емкостью и высокими электростатическими характеристиками. Значения констант комплексообразования хелаторов, имеющих в своем составе ядро пиридина, с различными типами металлов представлены в табл. 1.

 

 Константы устойчивости комплексов пиридинсодержащих лигандов с катионами металлов в водных растворах

Таблица 1

Катион	log К
Mg2+	-	5.3	2.9	-	-	-	-
Ca2+	-	3.7	5.9	3.4	-	-	-
Co2+	-	14.4	15.1	13.5	-	-	-
Ni2+	-	16.6	19.4	-	-	18.6	19.7
Cu2+	20.2	21.6	21.8	20.1	19.4	20.8	22.6
Zn2+	11.9	14.1	15.0	14.7	11.9	16.6	16.3
Pb2+	9.0	10.9	12.8	10.7	9.6	-	-
Ga3+	-	18.0	20.1	-	-	-	-
Fe3+	-	20.6	19.2	15.8	15.7	-	-
In3+	-	18.9	21.2	14.0	14.1	-	-

 

Как видно из данных табл. 1, пиридин-содержащие лиганды демонстрируют высокие значения констант комплексообразования и селективность, зависящую от типа введенного заместителя. Лиганды подобного типа, имеющие подходящие функциональные группы в ароматическом ядре, являются перспективными комплексонами для практического применения.

В нашей лаборатории были разработаны методики синтеза новых азакраун-соединений и их производных с хелатирующими карбоксилатными и метиленпиридиновыми группами. Во всех случаях достигнуты высокие выходы целевых продуктов. Исследование комплексообразующих свойств проводилось в водных растворах методом потенциометрического титрования, а также с помощью жидкостной экстракции, осаждения нерастворимых форм висмута и спектрофлуориметрического титрования. В табл. 2 представлены данные по константам связывания лигандов с различными катионами металлов. Состав комплексов L:M= 1:1.

 

Константы устойчивости комплексов синтезированных лигандов с катионами металлов в водных растворах
Таблица 2

Катион	log K
Ni2+	[a]	5.5	6.0	6.5	9.5	14.3	[b]
Cu2+	13.0	8.8	10.8	8.9	11.2	15.8	[b]
Zn2+	[a]	3.9	4.1	-	11.5	12.6	[b]
Cd2+	10.0	3.6	4.2	-	7.3	11.7	[b]
Pb2+	10.1	-	4.9	4.9	8.7	14.1	[b]
Y3+	[b]	-	-	-	7.0	6.9	7.1
Eu3+	[b]	-	-	-	7.1	8.2	7.7
Ac3+	[b]	-	-	-	6.6	[b]	7.0
Bi3+	[b]	18.1	17.5	15.0	19.3	21.2	19.4

 

[a] – образование осадка гидроксокомплексов препятствует потенциометрическим исследованиям.

[b] – нет данных.

 

 

Таким образом, ЛФСМС ИНЭОС РАН может производить конструирование молекулы лиганда с заданными свойствами на основе выявленной корреляции строения лиганда и его свойств, на основе теории действия комплексонов путем варьирования их дентатности, природы донорных атомов и их ближайшего окружения, стереохимии молекулы в целом, числа замыкающихся циклов и их размера, жесткости системы, распределения электронной плотности в узлах, ответственных за координацию. Мы рады сотрудничать с организациями, имеющими потребность в оригинальных лигандах для катионов металлов. Существующий Инновационный центр ИНЭОС РАН производит наработку нужного количества комплексонов по методикам, разработанным в ЛФСМС.